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晋武帝去世，晋惠帝继位，司马炎的岳父杨骏托孤辅政，出汝南王镇守许昌。野心勃勃的皇后贾南风干政。当时杨骏执政，与贾后对立，杨骏为了巩固自身势力，任命其亲信掌管禁军，此举使宗室诸王与某些大臣不满。
291年贾后藉由楚王司马玮（司马炎之子）除去杨骏及其势力。任命汝南王司马亮（司马懿之子）与卫瓘掌政。不久贾后利用楚王司马玮与汝南王司马亮不合去除汝南王及卫瓘，再以伪诏杀司马玮，任命张华、裴頠及贾模等人掌政。
至此贾后夺权成功。所幸张华等人同心协力，尽忠职守，政局得以稳固。此时关中羌氐叛，294年匈奴郝散叛，不久平定。296年其弟郝度元以齐万年为首，联合西北马兰羌、卢水胡叛变。299年齐万年之乱平定。江统和郭钦都曾建议将胡族强制迁离，他所着《徙戎论》提出更完整的主张，晋室施行了优待少数民族的政策，代替过去的强制迁徙，但是没有对有野心的分裂贵族采取迁徙和防范措施。
由于太子司马遹非贾后亲生，贾后意图废除。300年太子被贾后污蔑谋反，被废。赵王司马伦采纳孙秀计，挑拨贾后杀掉太子。而后赵王伦联合齐王司马冏以替太子报仇为由发兵去除贾后及其党羽，赵王伦专政。
赵王司马伦自立为帝，改元建始，惠帝退位为太上皇。三月，齐王司马冏、河间王司马颙、成都王司马颖三王联合常山王司马乂（后封长沙王）伐赵王伦。五月去除赵王伦及其党羽，惠帝复位，齐王冏专政。302年成都王颖及河间王颙派军讨伐齐王冏，长沙王司马乂联合宫廷将领于京城洛阳响应。齐王司马冏及其党羽被除，长沙王司马乂掌政，被外戚羊玄之遥控。
303年成都王颖联合河间王颙率军攻击洛阳，讨伐羊玄之等人，但被长沙王乂屡屡击败。304年初洛阳城缺粮，宫廷将领逼东海王司马越奏免长沙王司马乂，开城投降。长沙王乂被河间王颙将领张方杀害，成都王颖迫惠帝立其为皇太弟，河间王颙为太宰，东海王越为尚书令。成都王颖胜利后，班师返邺，政治中心北移。而后宫廷将领陈轸集结各方兵力，挟惠帝讨伐成都王颖。最后失败，晋惠帝被俘，东海王越逃至其封国东海（今山东郯城北），河间王颙将领张方占领洛阳。
但不久司马越的亲弟并州刺史东瀛公司马腾及幽州刺史王浚联合异族鲜卑、乌桓等势力击败成都王颖。张方挟晋惠帝逃至洛阳，拥有关中及洛阳的河间王颙与东海王和解，最后成都王颖被废，河间王颙改立司马炽为皇太
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